BioShock: Infinite được thiết lập tại một thành phố nổi của Columbia, nơi thám tử Booker DeWitt giải cứu Elizabeth, một cô gái có sức mạnh huyền bí. Diễn biến câu chuyện sôi động hơn khi thành phố này bắt đầu trở nên hỗn loạn bởi các phe phái khác nhau đang cạnh tranh để kiểm soát quyền lực. Booker và Elizabeth phải cố gắng hết sức để thoát khỏi tay độc tài Zachary Hale Comstock.
Ít nhất có 6 loại kẻ thù mà game thủ sẽ phải chiến đấu trong game là những tên cảnh sát tuần tra khu vực, ''Founders'', các Vox Populi (đây là loại người có thể tốt hoặc xấu nhưng dù gì họ cũng sẽ gây sự ẩu đả với nhân vật chính), Handymen, Songbird, và kẻ tạo ra thành phố bay Zachary Comstock.
Nói một cách khác, người chơi có thể và gần như phải tận dụng tất cả sự giúp đỡ mà Elizabeth mang lại. Không còn lợi thế về vũ khí hay sức mạnh một cách áp đảo, những thứ mà game thủ trong vai DeWitt nhận được vừa đủ để vượt qua những kẻ thù khó nhằn và đầy thách thức. Điểm thú vị và làm cho game thủ cảm thấy thoải mái hơn chính là sự đa dạng của những khả năng mới mà phiên bản này mang lại. Trong đó, Elizabeth là điều đáng phải "trân trọng" nhất...
